近日，我院印晓星/鲁茜教授团队在《Advanced Science》（先进科学报，中科院1区）发表了题为“GABP Promotes Mesangial Cell Proliferation and Renal Fibrosis Through GLI1 in Diabetic Nephropathy”的研究论文（论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38352949/），首次阐明了GABP对肾系膜细胞增殖和DN肾纤维化作用的机制和临床意义。药学院青年教师杜蕾老师和2022级临床药学硕士研究生刘司杰为本文的共同第一作者，印晓星教授、鲁茜教授为本文的共同通讯作者。
糖尿病肾病（DN）是糖尿病的一种关键慢性并发症，影响着约三分之一的2型糖尿病（T2DM）患者。在临床实践中，缺乏可靠的早期诊断生物标志物，这仍是有效治疗DN的主要障碍。先前的研究已经确认，DN的早期病理变化包括系膜细胞的增殖和细胞外基质（ECM）的增加。激活的系膜细胞会过度产生细胞外基质成分，包括I型、III型和IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白以及炎症介质。这些变化导致系膜基质扩张、基底膜增厚、肾小球硬化和肾间质纤维化。肾纤维化减少了肾小球的滤过能力，最终导致不可逆的肾功能衰竭。肾小球系膜细胞的异常增殖是糖尿病肾病（DN）的显著特征。然而，调控这种增殖的细胞信号机制尚不明确。
本研究通过对比C57（非糖尿病对照组小鼠）和STZ（糖尿病肾病模型小鼠）的肾脏蛋白质组学分析，发现GABP（GA结合蛋白）在DN小鼠肾脏中显著上调。GABP是一种激活转录的Ets转录因子，由GABPα和GABPβ亚基组成异源四聚体。GABP在多种重要生理功能、病理生理状态和细胞基本活动中广泛表达，并发挥关键作用。GABP的转录调节功能调控着线粒体功能、蛋白质合成和细胞周期等重要过程。通过促进肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质（ECM）的异常积累，GABP驱动了肾纤维化进程。进一步的RNA测序和功能实验表明，GABP通过直接结合并激活GLI1（Hedgehog信号通路的下游效应因子）的启动子区域，促进了GLI1的转录。GLI1调控细胞周期相关蛋白（如Cyclin D1、Cyclin E）和ECM成分（如纤维连接蛋白、胶原蛋白），导致系膜细胞增殖和肾纤维化。然而，使用抑制剂GANT61抑制GLI1可显著逆转GABP介导的病理效应。同时，结合临床血清分析显示，糖尿病患者（特别是早期DN患者）血清中GABP水平显著升高，与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）呈正相关，与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关。机器学习模型表明，GABP作为生物标志物可显著提高DN早期诊断的准确性（AUC达0.931），优于传统指标如血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）。本研究首次揭示了GABP-GLI1信号轴在DN肾纤维化中的调控机制，为DN的早期诊断提供了新型生物标志物（GABP），并为靶向干预（如抑制GABP或GLI1）提供了潜在治疗策略。
相关工作受到了国家自然科学基金、江苏省高校基础科学（自然科学）面上和重大项目、江苏省研究生科研与实践创新计划项目等的资助。同时受到了徐州医科大学附属医院等合作单位的支持。
