郭栋课题组在多囊肾病抑制剂研究方面取得新进展

近日，我院郭栋课题组在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为“Discovery of Non-benzoazacyclic V2R Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease”的研究论文。该研究聚焦常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的治疗靶点—血管加压素V2受体（V2R），采用基于结构的药物设计策略，突破传统苯并氮杂环结构限制，开发出一类新型非苯并氮杂环V2R拮抗剂。其中，代表性化合物XYDC2050（化合物29）展现出高亲和力、优异亚型选择性、良好水溶性和体内外药效（图1），为ADPKD治疗提供了潜在的先导化合物，也为V2R拮抗剂的多样化结构设计开辟了新方向。

图1. 非苯并氮杂环V2R拮抗剂的设计策略及化合物29的活性、选择性及药效

常染色体显性多囊肾病是最常见的单基因遗传性肾病，其主要病理特征为肾小管上皮细胞异常增殖，导致双侧肾脏形成大小不一且充满液体的囊肿，囊肿逐渐扩张致使肾脏增大，最终造成肾脏结构与功能不可逆损伤。血管加压素V2受体（V2R）是治疗多囊肾病的重要靶标。目前，托伐普坦（tolvaptan）作为V2R拮抗剂，是唯一获得FDA批准用于治疗ADPKD的药物。然而，因其存在严重肝毒性风险，托伐普坦仅被推荐用于快速疾病进展期的患者，因此亟需开发更安全有效的新药。

以往构效关系研究表明，苯并氮杂环骨架对V2R的拮抗活性及V2R/V1AR选择性至关重要。因此，现有V2R拮抗剂大多基于该核心骨架开发，其结构优化主要局限于杂环上的取代基修饰或稠环策略（图2），严重限制了结构多样性。

图2. 代表性苯并杂环类V2R拮抗剂的结构

该研究通过计算模拟结合功能实验，揭示了由V2065.39、I2095.42和F2876.51残基构成的疏水性亚口袋对化合物的拮抗活性至关重要。基于这一结构特征，设计并合成了一系列非苯并氮杂环类V2R拮抗剂。其中，化合物29表现出与tolvaptan相当的V2R亲和力（Ki = 2.8 nM vs. 1.7 nM），同时其水溶性提高约7倍。此外，化合物29的V1AR/V2R选择性为162倍，优于tolvaptan的123倍。在体内外常染色体显性多囊肾病模型中，化合物29能显著抑制囊泡形成、减小肾脏体积、且未观察到明显肝毒性，展现出作为ADPKD治疗先导化合物的潜力。

我院博士后钟海洋、博士研究生张正蒴及硕士研究生陈梦丹为文章的共同第一作者，孙永占副教授、刘宏丽副教授和郭栋教授为共同通讯作者，徐州医科大学为唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省研究生科研与实践创新计划等项目资助。

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c02474